滋养细胞与妊高征

　　一、滋养细胞侵蚀能力改变

　　妊高征患者滋养细胞侵蚀功能受损，从而导致胎盘种植较浅，这一观点在组织学上已被广泛证实，并公认为是触发妊高征病理生理改变的直接原因。最近有人提出了妊高征滋养细胞侵蚀功能降低的生化方面的证据。De groot等[3]前瞻性地检测了妊高征孕妇血中胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)的含量，发现在孕中期(19±1周)为115.2±19.2nmol/L，较正常孕妇252.8±48.0nmol/L为低，距发生临床症状的时间为20±1周。由于IGFBP-1在孕期主要来源于子宫内膜间质，他们认为，妊高征滋养细胞侵蚀能力下降，子宫内膜破坏较小，因此其从子宫血管渗入母血就相应减少，和滋养细胞的侵蚀行为相一致。

　　妊高征滋养细胞侵蚀能力低下的原因目前仍不清楚，但最终有两种可能性：滋养细胞本身缺陷或细胞周围环境的作用。Zhou等[4]用免疫组化方法观察了妊高征患者绒毛外滋养细胞粘附分子的表达，发现与正常妊娠不同，这些具有侵蚀能力的细胞仍表达粘合素α5β5，但α5β3呈弱表达。另外，α3、α5、和β1亚单位的水平与正常妊娠无差别，但α6、α5和α5β1表达增强，α1β1无或弱表达。提示妊高征细胞滋养细胞表型发生改变，不利于细胞侵蚀作用。鉴于妊高征患者均有子宫胎盘血管供血不足，Genbacev等[5]研究了缺氧对滋养细胞侵蚀行为的影响。在氧饱和度分别为2%、20%的条件下，用提纯的绒毛内细胞滋养细胞(10～12周)与子宫蜕膜(10～12周，不含滋养细胞)在体外共同培养，72h后发现在2%O2浓度下滋养细胞大部分已侵入蜕膜深层，而2%O2浓度下滋养细胞甚至在96h仍只聚集在蜕膜表面，侵入量很少。用分离的细胞外基质(ECMs)替代蜕膜组织，结果相似。后一种情况下滋养细胞无需蜕膜组织共同培养，表明缺氧本身对滋养细胞侵蚀能力有损伤作用。值得注意的是在2%O2条件下培养6天，细胞滋养细胞仍多贴附于EMCs表面，若3天后O2浓度改为20%再培养3天，细胞侵蚀能力恢复正常。

　　Genbacev等所用蜕膜均取自正常妊娠子宫。而妊高征具有一定的遗传倾向，因此母体子宫内膜也可能与妊高征胎盘滋养细胞侵蚀能力低下有关。在体外实验发现，细胞滋养细胞的侵蚀能力受多种细胞因子调控[6]。例如，激活素A、白血病抑制因子、IL-1β等都能刺激细胞滋养细胞的侵蚀活性，而TGF-β、糖皮激素、缺氧等对此起抑制作用。子宫蜕膜中含有丰富的免疫细胞，分泌细胞因子构成复杂的网络调节系统，妊娠后胎盘细胞滋养细胞的侵蚀活动即受这些免疫细胞及细胞因子的精细调节。Giudice等[7]研究发现IGFBP-1在体外有抑制细胞滋养细胞侵蚀子宫蜕膜基质作用，在妊高征患者(21～34孕周)胎盘床母儿交界处IGFBP-1表达较对照组明显增高。

　　二、滋养细胞增殖与分化异常

　　绒毛内细胞滋养细胞脱离基底膜后有两条分化途径：融合成合体滋养细胞或侵入蜕膜成为绒毛外滋养细胞。在体外缺氧条件下培养，发现绒毛细胞滋养细胞的增殖能力与其分化呈反向关系。在2%O2浓度下，其侵蚀能力是20%O2的十分之一，而其结合[3H]胸苷和5-溴脱氧尿核苷的量是后者的2～3倍[5]。Alsat等[8]研究了缺氧对正常妊娠晚期细胞滋养细胞体外分化成合体滋养细胞的影响，观察到在19%O2下培养3天，几乎全部单核细胞经过聚集和融合为合体滋养细胞，免疫印迹发现粘附分子E-cadherin表达转阴。而9%O2浓度下，单核细胞仍呈聚集状，合胞体少见，E-cadherin持续阳性。同时激素分泌水平下降，hCG平均为289±26IU/L，而19%O2下为1100±155IU/L。但缺氧组70%细胞表达增殖细胞核抗原(PCNA)，而19%O2组无PCNA表达。若将缺氧状态的细胞滋养细胞改为20%O2浓度下培养，3天后所有细胞恢复正常。

　　妊高征胎盘病理特点是合体滋养层发育不良，细胞滋养细胞增生，PCNA阳性细胞增多[9]。这些病变的发生机理可以通过缺氧来解释，但滋养细胞的接触和融合也与其侵蚀过程一样，是复杂的细胞间粘附分子作用的结果，受多数因子调控，值得继续深入研究。

　　三、滋养细胞分泌血管活性物质失衡

　　胎盘是一个内分泌器官，分泌多种甾体和蛋白质激素，其中滋养细胞还能合成和产生前列腺素等血管活性物质。妊高征患者滋养细胞分泌血管活性物质与正常孕妇不同。Cervar等[10]在体外分离培养妊高征(31～40孕周)胎盘中的滋养细胞，培养5天后，测到内皮素-1、2产量较对照组减少，而TXB2浓度增高，TXB2/6-keto-PGF1α比例上调，血管紧张素Ⅱ、6-keto-PGF1α和白三烯B4浓度二组相似。Ding等[11]更进一步分离纯化出孕晚期妊高征胎盘中细胞滋养细胞进行培养，一周后TXB2浓度较对照组升高3～4倍，而6-keto-PGF1α与PGE2浓度两组间无差异。另外有作者[12]证实血管紧张素肽酶A定位于绒毛内细胞滋养细胞，其活性在妊高征胎盘增高，并与血压、蛋白尿程度呈正相关。

　　这些资料提示，妊高征滋养细胞分泌血管活性物质比例失衡，进一步加重了血管功能损害，激活凝血系统。前列腺素的产生与前列腺素合成酶的活性相关，已证实缺氧能使体外培养的滋养细胞中前列腺素H合成酶-2表达增高，TXB2产生增多[13]。Johnson等[14]在体外培养滋养细胞揭示，细胞滋养细胞产生TXB2，合体滋养细胞产生PGE2，不产生或很少产生TXB2;滋养细胞与纤维蛋白基质共同培养时TXB2产生增加;滋养细胞在分化过程中可以调节环氧化酶的表达，并受纤维蛋白基质的调控。此结果模拟了妊高征胎盘纤维蛋白严重沉积而产生的病理生理过程。

　　四、滋养细胞对血管内皮损伤作用

　　血管内皮损伤在妊高征发病中的作用近年来得到广泛的研究。血管内皮细胞直接暴露于血液循环，对它的损害作用最可能是血液中含有某种“毒性”成分。鉴于胎盘在妊高征发病中的作用，人们自然设想到血清中活性因子很可能是胎盘释放入血的。事实上，最早将滋养细胞与妊高征联系在一起是在1893年，当时Schmorl首次报道了在1例死于子痫的妇女双肺中发现了滋养细胞。后来认识到妊娠时滋养细胞进入母血循环是正常生理现象，但妊高征孕妇胎盘微绒毛呈棒状改变，局部有坏死和脱落，有更多的滋养细胞进入母血。因此，人们想象滋养细胞损伤血管内皮。

　　Smarason等[15]从正常妊娠和妊高征孕妇胎盘分离出合体滋养细胞微绒毛膜(STBM)，发现二者均能抑制体外培养的血管内皮细胞增殖，而且抑制程度相同，对内皮细胞单层结构改变的形态相似。据此，他们假设是因为母血中混入的合体滋养细胞成分损伤了全身血管内皮。尽管正常孕妇胎盘也有这种作用，但妊高征患者血中滋养细胞成分增多。后来，他们又发现[16]妊高征孕妇外周血浆具有抑制血管内皮细胞增殖的能力，但血清却失去这种作用。将STBM加入男子外周血中，也出现类似结果。Cockell等[17]用制备的STBM囊泡灌注去甲肾上腺素预先处理过的皮下小动脉，观察对乙酰胆碱舒血管作用的影响，同时用生理盐水和红细胞膜灌注作对照。结果发现灌注2h后，对照组不影响小动脉对乙酰胆碱的反应，而STBM组对其反应明显降低。电镜证实，反应组小动脉内皮中断，细胞器扭曲，内皮下平滑肌细胞正常。新近，有学者采用多种抗滋养细胞膜抗体，通过免疫荧光和流式细胞技术来检测妊高征患者血浆中STBM浓度，结果发现，妊高征妇女外周及子宫静脉血浆中的STBM水平均高于正常妊娠妇女(外周血浆：29.12nmol/L对7.36nmol/L;子宫静脉血浆：91.84nmol/L对32nmol/L)，并且子宫静脉血浆中浓度高于外周血浆，证实了胎盘滋养细胞脱落STBM进入母血循环。他们还发现，妊高征患者血浆抑制血管内皮细胞增殖活性与血浆中STBM浓度呈相关性[18]。

　　五、滋养细胞表达HLA抗原

　　胎儿作为半个异体移植物而不被母体排斥，其原因之一被认为与滋养细胞不表达HLA抗原有关。资料表明，合体滋养细胞无HLA抗原表达，但绒毛外细胞滋养细胞表达此类抗原，后来确定为HLA-G，属于HLA-I类抗原。对HLA-G的表达调节及其功能知之甚少，由于其主要出现于绒毛外细胞滋养细胞，推测它的表达是滋养细胞侵入母体所必需，具有抑制母体局部免疫反应作用[19]。Colbern等[20]研究了妊高征胎盘组织HLA-G抗原的表达情况，发现在孕晚期胎盘滋养细胞与蜕膜交界处HLA-G表达水平较正常孕妇降低。但他们同时注意到妊高征组绒毛外细胞滋养细胞数目也较正常组减少，而每个细胞滋养细胞的表达水平两组间无差异性。HLA-G在正常妊娠和病理妊娠中的作用有待于更深入地研究。

　　综上所述，妊高征胎盘滋养细胞的病理改变是复杂多样的，牵涉到多方面的细胞生物学特性。在胎盘发生过程中，滋养细胞的作用十分复杂并受到精细调节。一方面它侵入母体子宫组织特别是螺旋动脉，另一方面它表现出良性的生物学行为。目前已知滋养细胞植入较浅而致胎盘缺血缺氧启动了疾病的发生过程。但妊高征滋养细胞侵蚀能力受阻的起因不明，继续加快这方面的研究，将有助于最终揭示妊高征的发病机理。

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