系统性硬皮病的自然病程和预后差别较大。曾有人报告，自首次确诊系统性硬皮病后，10年平均生存率为65%。弥漫性硬皮病较CREST综合征发展快，预后差，死亡率高；男性患者较女性患者进展快，预后差。肾功能衰竭、心功能衰竭、肺部感染是最常见的致死原因；肾功能衰竭伴有恶性高血压的患者仅能生存数月。但是，近年来观察证明凡是能长期坚持系统治疗者，预后还是比较好的。此外，CREST综合征预后较弥漫性硬皮病好，少数患者可因肺动脉高压而死亡。