——Michael Chopper教授谈采用tPA联合其他药物扩大溶栓治疗时间窗的新尝试
神经保护策略使缺血组织的功能得到一定恢复；（2）针对没有损伤的组织，常通过激发神经功能来替代受损的神经功能。那么，组织型纤溶酶原激活剂（tPA）缓解缺血后神经功能障碍的分子机制是什么？为什么tPA不能在较宽的时间窗内达到溶栓目的？
关注卒中发展的病理生理过程
Michael Chopper教授强调，在治疗脑血管病的过程中，一定要注意对卒中病理生理机制的理解。可以从以下三方面理解：第一，这种血栓的形成机制到底是什么；第二，血栓和受损的血管壁之间有什么样的相互作用；第三，当缺血事件发生时，不仅在血栓形成的局部，在闭塞血管的下游可能也有复杂的病理生理过程，理解这些病理生理机制对脑血管病的治疗有很重要的作用。
血栓和闭塞血管之间的相互作用 研究显示，当大脑中动脉有血栓形成时，其病理生理过程如下：（1）血管壁的血小板膜糖蛋白、GPⅡb/Ⅲa明显被激活；（2）病变血管壁的基质金属蛋白酶明显被激活；（3）同侧大脑中动脉的胶原蛋白数量明显下降，完整性被破坏、易损性增加。值得注意的是，上述病理生理过程的发生非常之快，一般发生在缺血事件后1 h内。
溶栓时间窗比较短的原因 从病理生理角度看，溶栓治疗时间窗较短的原因有：（1）当血栓发生时，血管壁上血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa被明显激活，有可能造成更多的血小板聚集；（2）纤维酶原激活抑制剂阻断了tPA对血栓剪切和溶解的一种关键性蛋白的表达。
卒中发生时，当上游缺血后，下游的微循环会发生一定的变化。在微循环的小血管里，大量血小板被激活，大量红细胞、白细胞、血小板结合纤维蛋白原，从而导致微循环血栓形成。缺血下游的微循环改变和上游血栓形成具有相似的情况，包括胶原蛋白、血小板和纤维蛋白原的激活。
下游的微循环到底发生了什么？是什么导致了微循环局部血栓的形成？是什么导致血脑屏障的破坏？是什么导致脑缺血后出血事件的发生？基质金属蛋白酶在其中起了相当重要的作用。
进一步分析蛋白的变化发现：病变侧的纤维蛋白明显被激活，胶原蛋白明显减少。可见，急性缺血性脑血管病的血栓变化是一个动态过程，除血管直接闭塞外，还有其他很多继发的病理生理过程，包括各种血小板的激活、蛋白酶的激活、纤维酶原激活抑制剂的激活等，这些病理生理过程阻碍了预期tPA开通血管的作用，这就是tPA溶栓治疗时间窗比较短的原因。
扩大溶栓时间窗新尝试
此外，Chopper教授介绍了几种扩大tPA溶栓治疗时间窗的方法，同时对如何预防脑缺血后出血事件的发生做了探讨。tPA是目前唯一一种对血管再通非常有效的药物，但是在美国只有5%的卒中患者接受了溶栓治疗。Chopper教授及其团队对一些有潜力的治疗方法做了尝试，也许对未来治疗卒中有所启示。
他汀联合tPA治疗 他汀除能直接降低血脂外，还有其他一些间接的病理生理过程，包括抗氧化、抗炎症，甚至血管保护作用。基于这样的理论基础，他们尝试评估了他汀联合tPA治疗缺血性脑血管病的价值。研究显示，在缺血事件后1 h内单独应用他汀时，可以明显降低梗死的面积，而在缺血后4 h单独应用他汀或tPA，都不能降低梗死的面积。有趣的是，在缺血事件发生后4 h内，他汀联合tPA治疗却能减少梗死的面积。
他汀治疗缺血性脑血管病的一个重要理论基础是其抗凝作用。这个试验证实，当单独应用tPA时，血管壁的炎症因子处于高表达状态；当tPA与他汀联合应用时，可以看到炎症因子明显处于抑制过程。
治疗急性缺血性脑血管病时，最重要的一个靶点就是增加大脑的微灌注。这个试验显示，当单独应用tPA后的24～48 h内，大脑的微灌注并没有改善；而当tPA联合他汀治疗时，大脑的微循环得到明显改善。他汀减少梗死体积和增加大脑微灌注的病理生理机制可能有两个：（1）它增加了缺血脑组织局部的胶原蛋白表达，从而增加了血管的保护性；（2） 降低了缺血脑血管基质金属蛋白酶的表达，从而降低了基质金属蛋白酶对微循环的破坏。他汀联合tPA治疗不仅扩大了溶栓治疗时间窗，而且避免了出血事件的发生。
硼替佐米联合tPA治疗 另外一个可选择的药物是硼替佐米（Velcade），这是一种治疗多发性骨髓瘤的药物。其治疗的病理生理机制是降低了继发的炎症反应。研究显示，在缺血性卒中事件发生后2～4 h内单纯采用硼替佐米治疗，能明显减少梗死面积，但是在6 h内不能减少梗死体积。有趣的是，在缺血性卒中发生后6 h内，硼替佐米联合tPA治疗使梗死体积明显减少。
这个实验给我们一个重要启示：以前所做的临床试验大多以失败而告终，其中一个很重要的原因是试验多集中于上游的血管事件和缺血事件，而这个试验提示我们，可以找到一个新的靶点，即重视下游血管的炎症抑制，从而增加微循环的灌注，达到保护血管的目的。此外，对于卒中这样一个在老年人群中多发的疾病，也许选用老年鼠模型更适合。
EPO联合tPA治疗 促红细胞生成素（EPO）可能是对急性缺血性卒中有潜在治疗价值的药物。2010年《Stroke》杂志发表的一项研究显示，在经典的溶栓治疗时间窗之外，EPO联合tPA治疗增加了缺血后的出血事件和炎症因子的表达。这项临床试验在欧洲进行，多数患者的溶栓治疗是在时间窗之外进行的，最终由于死亡患者较多而终止。这个试验的经验教是：在所有的药物和方法在进入临床验证前，都必须在实验室进行相应的验证。
总之，在治疗脑血管病的过程中，我们必须关注其病理生理过程，除了关注上游的血管事件外，也要关注下游的炎症反应，这样才能更好地防治卒中。
![京卫网审[2010]第0050号](http://999120.net/cert/wwsz20110722.gif){kind=link}