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白血病,白血病的诱导凋亡疗法


日期: 2006 - 09 - 28   作者:   来源:   责编:   阅读次数:
本文摘要:
 
  凋亡又名顺序化死亡,诱导凋亡疗法是消灭白血病细胞的一条新途径。根据细胞凋亡的途径和机制,可通过以下手段和方法,诱导白血病细胞凋亡:

  一、激活死亡信号传导途径

  1.抗CD95(Fas)单抗: Burkitt淋巴瘤、成人T细胞白血病细胞及其他肿瘤上有Fas/CD95表达,因此,可用CD95单抗诱导这些肿瘤细胞凋亡。但因正常T、B细胞和胸腺细胞上都有CD95抗原表达,水平较高,动物实验可致严重毒性反应,其应用尚待研究。

  2.肿瘤坏死因子(TNF):应用基因重组人TNF治疗肿瘤已超过千余例,但疗效并不明显,毒副反应较重。将TNF基因移入肿瘤(包括淋巴瘤),效果尚不肯定。高温(42℃)可使人类白血病细胞TNFα mRNA表达及其蛋白的产生增高30倍,但可否用于治疗白血病,有待研究。

  3.TNF受体凋亡诱导配体(TRAIL): 这是近年来发现的与死亡途径有关的药物。TRAIL可使耐药淋巴瘤对放疗的敏感性提高。体外研究发现,多柔比星可使一些白血病细胞对TRAIL的敏感性恢复或提高。Olsson报告,B慢淋细胞用放线菌素D处理后,对TRAIL的敏感性可从原来的不敏感,转变为敏感而导致凋亡。最近,Altacci等发现,维A酸的作用除诱导分化外,也可使白血病细胞表达TRAIL,引起细胞凋亡,尤其是原始细胞。

  4.激活caspase:例如flavopiridol能诱导慢淋细胞凋亡。在体外,维生素K2对多种急性粒细胞性白血病细胞(包括源自骨髓增生异常综合征的患者)有诱导凋亡作用。抗抑郁药丙咪嗪、氯米帕明可通过激活caspase 3诱发HL-60凋亡。韩国的Lee报告,一种人参皂甙IH-90120-0-(β-D-葡吡喃糖)-20-(S)-原人参二醇对HL-60有诱导凋亡活性。

  5.下调Bcl-2的药物:维生素D3类似物(KH 1060)与9顺式维A酸可使Bcl-2表达下降,Bax/Bcl-2比例增高,诱导HL-60细胞凋亡。

  二、激活线粒体、传统及其他传导途径

  如增加cAMP的形成、抑制蛋白激酶C、提高ROS的产生等。

  三、化疗药物

  许多化疗药物通过不同的机制,诱导肿瘤细胞凋亡。如阿糖胞苷、多柔比星、Vp16可使白血病细胞对TRAIL的敏感性提高。多柔比星还可激活JNK1(Jun N末端激酶1),诱导凋亡,因JNK可激活caspase 1。最近从长春花属分离的vinflunin也有激活JNK 1的活性,还能激活caspase 3及7。氧化砷和α干扰素合用,可能有助于治疗HTLV-1所致人类T细胞白血病淋巴瘤

  有些治疗恶性血液病有效的药物,也伴诱导凋亡作用,如腺苷类似物pentostin、氟达拉滨及2-氯脱氧腺苷(2-cdA)治疗慢性淋巴细胞增生性疾病很有效,可作用于线粒体,使细胞色素C及AIF(凋亡诱导因子)释放,激活caspase 3及9。CD20单抗mabrthera对CD20B细胞淋巴瘤有效,通过ADCC抗体依赖细胞毒及补体系统起作用。近来的研究结果表明,mabrthera也可作用于B淋巴细胞的线粒体,激活caspase 3,诱导肿瘤细胞凋亡。

  STI571甲磺酸伊马替尼是一种BCR-ABL融合蛋白酪氨酸激酶抑制剂,对BCR-ABL阳性慢粒及急性白血病有很高的疗效。此药的另一作用是诱导白血病细胞凋亡。砷剂(氧化砷及硫化砷)都能使BCR-ABL融合蛋白降解,抑制酪氨酸激酶的作用,诱导K562及慢粒细胞凋亡,可用于治疗慢性粒细胞白血病CML。

  四、植物源药物

  现已发现,许多植物成份在体外有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。据报道,云芝多糖、香菇多糖、虫草多糖均能诱生TNF。十全大补汤、小柴胡汤及其成分柴胡、当归、川芎、桂枝、茯苓都是良好的TNF诱生剂,并能提高TNF的活力,但临床效果有待证实。绿茶中的多聚酚、千金藤素、汉黄芩素、漆黄素、蓼黄的色胺酮、青蒿中的异泽兰黄素等有诱导白血病细胞凋亡的作用,但临床应用尚在研究中。

  单用诱导凋亡疗法治疗白血病能奏效的范例是,氧化砷及硫化砷治疗急性早幼粒细胞白血病(APL),完全缓解率已达80%~90%,5年生存率超过70%。在高浓度下(As2O3 0.5~2 μmol/L),APL细胞发生典型的凋亡变化,另一有效的例子是砷剂治疗CML,缓解率可达75%。砷剂治疗其它白血病是否有效,有待进一步研究。 

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